Борджиа - могущественный и властный испанский аристократический род, который в XV веке основался в Италии и сумел достичь небывалых вершин власти. Сразу два представителя Борджиа были в разное время главами католической церкви и занимали пост Папы. Кроме того род Борджиа подарил католическому миру больше двух десятков кардиналов, что в те времена считалось эквивалентов политической власти.
Действие сериала относится к концу XV - началу XVI века, и рассказывает о втором Папе Римском из рода Борджиа - Родриго Борджиа, взявшего себе имя Папы Александра VI. Это был один из самых непопулярных Пап за всю историю католической церкви. Он пришёл к папской власти подкупами и обманом, интригами и предательством. Он властвовал в Ватикане всего одиннадцать лет и за это время сумел не только укрепить и расширить границы папской власти, но и окончательно настроить простой народ против высокопоставленных представителей церкви, что в скором времени спровоцировало начало Реформации.
Основным оружием Папы Александра VI в борьбе за власть была раздача кардинальских шапок. Кардиналами становились не за особые заслуги перед церковью или святость, а за верность действующему Папе, а также по политическим соображениям. Так, сын Александра VI – Чезаре Борджиа стал кардиналом в ранней юности и с тех пор осуществлял самые активные действия по сохранению и укреплению власти отца и всего рода Борджиа. Чаще всего эти действия носили военный или насильственный характер, ибо Борджиа, преданные своей семье, никогда не были щепетильны в выборе средств. Беспрецедентных размахов при дворе Папы Александра VI приобрели распущенность и показная роскошь. Никогда ни до, ни после род Борджиа не был так сказочно богат, как во времена Папы Александра VI.
Однако у Борджиа были и могущественные противники. Главным из них считается кардинал Делла Ровере. Опасаясь расправы со стороны Борджиа, он бежал во Францию, где вступил в сделку с королём Карлом VIII. Делла Ровере пообещал Карлу VIII, что отдаст Франции Неаполь, если тот поможет свергнуть Александра VI, а самому Ровере занять папский престол. Началась Первая итальянская война. Именно судьбоносной для Неаполя, Франции, папской области и семьи Борджиа встречей Карла VIII и Александра VI завершается первый сезон сериала, чтобы затем снова продолжить увлекательный рассказ о том, как заговорами и интригами, войнами и подкупами творилась история Европы.